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【专家笔谈】浅谈全人工心脏研究进展

作者:焦萌

摘要  

全人工心脏(total artificial heart,TAH)是目前对于双心室衰竭的患者,所有其他治疗手段没有明显效果且无法及时获得供体器官或不适合接受器官移植时的最后选择。经过50年的研究,目前已经投入临床应用的TAH有SynCardia Systems公司的CardioWest TAH、Abiomed公司的Abiocor TAH和Carmat公司的Carmat TAH。TAH的应用可导致严重的并发症。最常见的并发症有感染、严重的术后出血以及血栓栓塞,其他有可能出现的并发症包括肝、肾、肺部以及神经系统功能不全。由于各种客观原因,包括心室辅助及TAH等在内的机械循环辅助装置在我国的研发和应用都受到限制,而在国外已成为常规的治疗选择。另外在临床应用方面,TAH多用于18岁以上的成年人,小儿TAH植入的应用尚有较长的路要走。

目前终末期心力衰竭(心衰)的治疗方法除了常规的内外科疗法外,心脏移植通常被认为是最合适的治疗方法。然而受体的选择、器官的获取和分配,以及成本效益核算等,对其有很大的限制。如果有条件选择的话,一般对40岁以下的患者并不首先推荐进行心脏移植,这主要因为受者的预期寿命一般平均10年,最多为20年。每年都有成百上千人在等待供体的过程中死亡。同时,心脏移植后仍需要连续而昂贵的终身药物治疗。由于内科治疗、外科治疗以及心脏移植均有不足之处,为了克服这些缺陷,工程师和医学专家经过近40年的不懈努力,研制出了机械循环支持(mechanical circulatory support,MCS)系统,可用于短期或永久的循环支持。该系统早期主要用于那些不适合心脏移植的患者。目前已经证实,短期MCS系统不仅对一些等待心脏移植的心衰患者是一个合适的选择,而且适用于那些非移植等待而需要一定时间循环支持的患者。这不仅可以挽救许多严重心衰患者的生命,同时也可以使他们恢复接近正常的生活

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MCS系统中已得到广泛应用的左心辅助装置对大多数心衰患者是有效的,但尚有一部分患者需要双心室辅助以完全代替自身心脏工作。临床研究表明,约有20%左右晚期心衰患者是双心室衰竭,不能通过单纯的左心室辅助获得稳定的循环状态

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。对于双心室衰竭的患者,当所有其他治疗手段没有明显效果且无法及时获得供体器官或不适合接受器官移植时,全人工心脏(total artificial heart,TAH)植入往往成为最后的选择。过去曾有医学中心采用两套左心室辅助装置分别进行左右心室的辅助,然而长时间的双心室分别辅助并发症多,辅助效果也不理想。因此,TAH对于挽救这些患者的生命具有重要的意义。

人工心脏最基本的技术要求之一,是能够辅助或替代衰竭的自然心脏,完成正常的泵血功能,同时不影响受者的生活质量。TAH的研究距今已有50年历史,根据工作原理大致分为气动泵和电动泵。在前25年里,模仿自然心脏功能的隔膜泵扮演了主导角色。工作时空气被打入气室并将压力传导至血室,血液排出,相当于收缩期,气室放气时血室充盈,血液由心房流入血室,相当于舒张期。左、右心室同步收缩射血产生搏动性血流。早期使用模仿自然心脏舒缩原理靠心脏容积变化来泵血的隔膜泵导致了一系列严重问题,除了上述影响患者行动自由之外还容易产生血栓,迫使研究者寻求新的泵血机制。直至20世纪70年代末期,人工心脏实验动物或接受人工心脏治疗的患者因心脏泵装置过大和超重被束缚在病床上,心脏泵的小型化和微型化是当时研究的迫切问题。从20世纪80年代初开始,注意力越来越多地集中到转子泵,即叶轮泵上。叶轮泵靠叶轮带动血液旋转产生离心力泵血,具有体积小、重量轻的特点,有望植入患者体内而较小影响患者生活,而且不需进、出口瓣膜,因此不易产生血栓,能解决隔膜泵的主要问题。不过转速不变的叶轮泵只能产生非搏动性血流,不符合生理要求。另一个棘手的问题是如何研制叶轮式TAH。模仿自然心脏泵血机制的隔膜泵用1个驱动器可驱动2个泵,分别完成替代左、右心室功能的任务。当心外科医师改用新颖的旋转泵时,遇到左、右心室同时衰竭的病例,不得不使用2台叶轮泵,2套控制装置和能源供给系统,十分不便。减少溶血是旋转式血泵发展中又一个重要的技术难题。血细胞进入叶轮泵后随叶轮旋转每分钟数千转甚至数万转,红细胞要不受到破坏,血小板要不受到激活,显然是极其困难的。此外,随着技术的进步和使用时间的延长,泵内机械轴承的磨擦造成使用寿命缩短以及产生热量促使血栓快速形成,也成为一个关键的技术问题。

1 早期的发展和经验

1812年LeGallois首先提出用短期的或永久的装置支持衰竭心脏的观点。现在的循环支持系统始于1951年,Denins首次使用人工心肺机支持循环进行房间隔缺损的修补术。两年后Gibbon重复了这个过程。1955年在美国梅奥医学中心,Kirklin对Mayo-Gibbon人工心肺机的设备和技术进行改进后,开展了心脏直视手术。1960年,Kirklin和Lillehei在美国明尼阿波利斯、DeBakey和Cooley在美国休斯顿分别完善了他们的设备和技术,从而使得心脏手术成为当地常规手术。早期的人工心肺机研制工作,使得许多新的心脏术式成为可能,包括冠状动脉旁路移植术、心脏移植术、瓣膜修补术和TAH植入术。心脏直视手术得以在全世界逐渐普及

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1957年Akutsu和Kolff第一次将TAH植入动物体内。血泵被植入狗的胸腔后,循环功能维持了将近90 min,但其最终未将TAH技术应用于临床。1964年美国国立心脏研究所,开始一项人工心脏研究计划,其目的是促进TAH和其他心脏辅助设备的发展。在20世纪60年代早期,DeBakey和研究者们在休斯敦的贝勒医学院开始研究TAH

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1969年4月4日,美国医生Cooley首次为1例47岁男性成功置入一颗以设计者名字命名的Liotta-Cooley TAH,该患者由于室壁瘤手术而不能脱离体外循环,应用TAH的目的是为了支持心脏以等到供体进行心脏移植。患者靠这颗气动的双心室辅助泵生存64 h后接受了心脏移植,移植后供体心脏工作良好,但患者术后32 h死于假单胞菌肺炎。当时设计的TAH为气体驱动、具有两个心室的血泵,其左右流入道为涤纶材料衬里的袖状物,流出道为一段人工血管。无铰链的人工瓣膜控制血泵内血流方向。血泵和体外一个巨大的控制器相连,后者严重限制了患者的活动。这次有意义的尝试表明,TAH可以安全有效地作为人类心脏移植过渡的桥梁。Cooley医生在1981年7月23日完成了全球第2例TAH移植,将Akutsu-Ⅲ置入1例冠状动脉旁路移植术患者体内。Akutsu-Ⅲ型TAH为气动型血泵,有两个心室腔,其流入道为2个半圆形隔膜。TAH植入后90 min顺利停止体外循环。术后患者血流动力学平稳,情况良好,55 h后过渡到心脏移植。但是患者由于感染以及肾脏和肺部并发症于移植后10 d死亡。尽管如此,这个病例表明TAH能够适当的对循环提供支持直到心脏移植,同时不出现溶血或血栓形成等并发症。上述这两种TAH虽然基本达到了设计目的,但此后未再被用于临床。

2 几种常见的TAH介绍

目前已经投入临床应用的TAH有SynCardia Systems公司的CardioWest TAH、Abiomed公司的Abiocor TAH和Carmat公司的Carmat TAH。

2.1 CardioWest TAH

20世纪70年代末,美国犹他大学的Kolff和他的小组研制出Jarvik-7型TAH。1982年,Devries首次将Jarvik-7型TAH永久植入到1例濒死的患者体内

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。Jarvik-7型TAH为气体驱动型双心室搏动泵

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。该气动装置被植入濒危患者胸腔,要求患者的体表面积不小于1.7 m

2

。人工心室替代了患者自体心室,连接于患者的大血管和心房。它通过两个合成材料的袖状物以及接头分别与患者的心房相连。血泵的心室腔内有一聚亚氨酯薄膜,将空气与血液分开。流入道和流出道内安装有美敦力碟瓣。血泵在真空的帮助下充盈,驱动线通过胸壁连接到体外的控制器。在收缩期血泵驱动空气,使血囊塌陷而完成射血。通过控制台来检测和调整血泵的频率、驱动压力以及收缩期间隔。Jarvik-7型TAH每搏输出量可达到70 ml,可以满足人体正常6~8 L/min心排出量的需要(最大可达15 L/min)。患者需长期抗凝,接受Jarvik-7型TAH植入的患者需要有较大胸腔,在T10水平的前后径为10 cm。由于其控制器的体积不够小巧,使这一辅助装置的应用受到限制。

在Jarvik-7型TAH早期的临床试验中,有5例患者得到了不同程度的支持,时间从10 d到620 d。TAH能够为患者提供适当的循环支持,然而庞大的控制系统和经常出现的并发症限制了患者的活动。有4例患者能够离开医院进行短途活动。然而长期的结果并不满意。

Jarvik-7型TAH长期支持期间出现的并发症包括血栓、卒中、感染以及多器官衰竭等。尽管如此,1985年Jarvik-7型TAH(重新命名为Symbion)被作为移植的过渡手段进入临床试验。在1985年至1991年期间,作为心脏移植过渡的桥梁,总共有170例患者应用Symbion系统作为支持的手段。过渡到移植的成功率达66%,和左心室辅助装置的结果相似。脓毒症和多器官衰竭为早期的死亡原因。

1993年2月,Jarvik-7型TAH经过改进后命名为CardioWest TAH。该装置于2004年被美国FDA批准用于心衰患者的过渡期治疗,目前已被应用于北美、西欧、俄罗斯、土耳其、以色列和澳大利亚的100多个中心的一千多例患者,是目前应用最多的气动泵。其中2012年就有125例患者植入该装置,应用CardioWest TAH辅助支持时间最长的患者为3.75年,此患者心脏移植后目前仍存活。在这一千多例患者中72%最终接受了心脏移植。

CardioWest TAH作为最早被美国FDA批准使用的临时TAH,"心输出量"更大,组织灌注更充分,能促使终末脏器功能快速恢复,帮助患者以更好的身体状态等待心脏移植,明显提高了移植前生存率

[9,10,11]

2.2 Abiocor TAH

CardioWest TAH由于存在经皮的压缩气体、能源及信号控制管道连接体内系统和外部设备,导致这套系统本质上存在感染的可能,并且影响了患者的生存质量。因此,开发全内置的基于电能源的人工心脏系统就成为重要的研究方向。Abiocor TAH是由美国国立心肺血液研究所资助、Abiomed公司和美国德州心脏病研究所花费30年时间共同研发的世界上第一个完全替代人体心脏的TAH,也是第一个人工内脏

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。它是全球首个完全植入式电动泵,重900 g,可提供60 ml的最大每搏输出量和8 L/min的最大心输出量。Abiocor TAH是一种完全植入的、携带电动液压能源的TAH,其设计目的是对终末期心衰患者进行循环支持,延长患者的生命。这类患者往往有不可逆的左右心脏衰竭,所有的药物和外科手术已经不能挽救患者生命。自1998年开始,在美国路易斯维尔大学和得克萨斯心脏研究所完成了大量的动物实验后,该装置被美国FDA批准进入多中心临床试验,主要用于不能进行心脏移植的患者做永久性植入。2001年7月,在美国肯塔基州路易维尔的Jewish医院,外科医生首次为1例59岁的终末期心衰患者植入Abiocor TAH,存活了近5个月,最后死于抗凝并发症,无机械故障发生。这一早期经验也提高了对左心辅助期间右心衰竭的重视。Abiocor TAH于2006年9月5日获批美国FDA的人道主义器械豁免(Humanitarian Device Exemption,HDE),用于治疗重度晚期双室心衰。Abiocor TAH为第一个完全植入、不需电源线穿过皮肤的TAH。该设备应用经皮能源传递系统(transcutaneous energy transmission,TET)和射频放电系统,通过皮肤的感应线圈和信号提供能源、控制运行。其最大的特点包括左、右心室的血流平衡机制,不需额外的外引流或心内补偿设备。Abiocor系统体内组件包括胸内部件、体内TET感应线圈、控制器和电池,植入在自然心脏被切除的心包腔内。胸内部件重约2磅,有2个人工心室,4个瓣膜和1个电动液压驱动系统组成。血泵转速可达6 000~8 000 rpm,足以提供有效的液压来驱动隔膜射血。泵室的涤纶袖状物和人工血管分别与自体心房和大血管缝合。两个血室由聚氨酯材料制作,每搏量60 ml,最大流量8 L/min。微型的电动组件置于腹部皮下,以监测和控制血泵的流量、左右心室的平衡状况以及电机的转速。此外,腹部皮内还有一个可充电电池,提供能量或备用能源。该电池可经皮肤外的感应线圈持续充电,在外部电池不可用时可单独提供30 min能源供应。体外计算机系统通过和体内的控制系统相连控制血泵。体外TET感应线圈通过控制系统或体外电池为血泵提供能源。体外电池可使血泵工作2~4 h。

2.3 Carmat TAH

新近研发的Carmat TAH属于电动泵,是法国Carmat公司历时25年研发的,为首个能够完全替代真实心脏自我收缩的人造心脏,使用了血液相容性最佳植入材料,也是世界首个具备远程监测患者血压及心率变化,并可智能调节患者供血节奏的TAH。Carmat TAH成本大约在14万~18万欧元之间,重量大约是人体心脏的3倍,因此它只适用于86%的男性和20%的女性,人工心脏内部配有可充电的锂离子电池,预计能够在人体内持续工作5年时间。目前该装置已经获得了包括法国、比利时、波兰、斯洛文尼亚和沙特阿拉伯等国的临床试验许可。2013年12月18日法国乔治蓬皮杜医院为1名75岁法国人成功移植Carmat TAH,当地时间2014年3月3日晚该院宣布,接受世界上第1颗Carmat公司制造的人造心脏移植手术的患者于手术75 d后死亡。目前植入2例患者,最长存活135 d

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3 TAH植入相关并发症

TAH的应用可导致严重的并发症。最常见的并发症有感染、严重的术后出血以及血栓栓塞。其他有可能出现的并发症包括肝、肾、肺部以及神经系统功能不全,此外还有安装技术问题导致的并发症。与并发症相关的因素,包括病例的选择、植入设备的大小、植入的时间和部位、植入时组织是否需要广泛的游离以及设备的可靠性等。

致命性感染是永久性植入TAH患者最严重的并发症

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。患者在TAH植入之后很容易发生感染。感染可发生在TAH支持过程中的任何部位。一旦TAH的内部组件发生感染,治疗常常非常困难且效果欠佳。易感因素包括手术时组织创伤、植入设备的污染、免疫力降低、大面积的异物接触表面、驱动线以及各种导管的应用、患者必需的其他监护设备等。通常感染发生在术后早期,尤其是严重患者由于出血需要再次手术时。细致的护理以及重视感染的预防对TAH患者至关重要。

Jarvik-7的早期应用经验表明,患者在支持数月后都发生了严重的感染并最终导致死亡。作为心脏移植过渡的TAH短期应用患者,感染率在30%~40%。在TAH的早期应用期间,由于驱动线所致的感染和纵隔感染是严重的,也是多发的,并且和支持时间无关。而近期的经验表明,在CardioWest TAH作为移植过渡而使用的患者中感染率已低于20%。

术后出血是TAH植入后常见的严重并发症,发生率在40%~50%

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。最近的经验表明,CardioWest TAH植入后出血发生率在25%左右。危险因素包括严重心衰伴肝功能不全、广泛的手术操作和长时间的体外循环以及术后抗凝治疗。严重心衰往往导致肝功能不全并继发凝血功能障碍。这类患者手术前往往持续应用抗凝或抗血小板治疗,并且在TAH植入前很难予以纠正。术中广泛的解剖分离以及长时间转流可导致凝血因子的消耗。由于术后必须抗凝,应通过仔细调整抗凝程度使预防血栓和抗凝之间达到平衡。

血栓形成在TAH患者也应予以特别关注。早期6例Jarvik-7患者中有5例出现栓塞。然而此后栓塞的发生率明显下降,目前大约在10%~15%

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。预防措施包括密切监测凝血和纤溶系统、维持泵体内有效的血流以避免血流淤滞、应用适当的抗凝和抗血小板治疗。通常应用肝素和华法林,使PT、ACT以及国际标准化比值超过正常值的2~3倍。

感染、出血以及血栓形成之间关系复杂,血栓形成可导致感染的发生,而细菌感染也可以引起血栓形成。在心血管设备出现的血栓中常常见到细菌存在,并且血栓中的细菌不易被抗菌素和白细胞消灭。细菌、内毒素以及炎症细胞可通过影响血小板聚集引起血栓。细菌内毒素能引起血小板聚集、内皮细胞损伤以及增加凝血酶原激酶活性。过多的出血常常需要再次手术,从而增加污染的机会。此外,危重患者输血以及血管内检测设备的应用均可导致感染机会增加。感染、出血以及栓塞,可单独作用或联合作用,最终引起多脏器功能衰竭,而后者在TAH患者中病死率极高。

与TAH植入有关的其他问题包括设备功能障碍、设备和人体不匹配、社会和伦理问题以及运动和营养问题。由于设备功能障碍而导致的灾难非常少见。大多数涉及外部设备的问题已获解决。设备和人体匹配问题仍然存在。到目前为止所有TAH的体积均较大,只适合体表面积大于1.7 m

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的患者。TAH的外部设备也比较笨重,限制了患者的活动、锻炼和康复。

4 小结

自从20世纪50年代人工心肺机出现后,心血管外科治疗发生了巨大的变化。40年前被认为不可能的外科技术现在已经成为常规的治疗方法。最典型的例子就是心脏移植。然而TAH的发展却是不同步的。尽管心脏移植和TAH的出现相隔不到两年,目前TAH既没有成为常规治疗,同时也没有得到普及。由于近年国内心脏移植的蓬勃发展以及心室辅助和TAH应用的相对滞后,全社会及公众对于前者的接受程度已经远远超过后者。另一方面,和需要切除自体心室的经典TAH相比,心室辅助装置,即部分人工心脏有着更加成熟的临床应用和成功的应用历史。TAH被广泛接受前仍有不少障碍需要克服。感染、出血、血栓栓塞以及组织生物相容性等是影响包括TAH在内的几乎所有心血管器材的严重问题。另外,和心室辅助装置不同,TAH的应用对于装置本身的机械故障发生率要求趋近于零。因为一旦机器发生故障,就意味着患者循环的中止,生命的终结。改进的生物材料、更有效的抗生素和抗凝剂等有助于克服这些问题。所有上述问题的解决将是一个漫长的过程。

由于各种客观原因,包括心室辅助及TAH等在内的机械循环辅助装置在我国的研发和应用都受到限制,而在国外已成为常规的治疗选择。随着我国经济的快速发展和心外科医师团队技术水平的不断提高,机械循环辅助装置在不久的将来有望逐步在国内普及,用于终末期心衰患者心脏移植前的过渡期治疗或者无法施行心脏移植患者的永久替代治疗。同时随着人民传统意识的转变,我国将来势必会实行更多的心脏移植术,但还是面临着供体不足的现实,这也需要机械循环辅助装置来支持心脏移植的过渡和等待期。另外在临床应用方面,TAH多用于18岁以上的成年人,小儿仍为TAH应用的空白区。虽然有人已开始注意这个问题,并作了初步的探索,但小儿TAH植入的应用尚有较长的路要走。

终末期心衰的治疗是全球医疗界共同面临的一个难题,未来机械循环辅助装置主要向微型化、高组织相容性、耐久性、微创植入、更稳定以及更廉价的方向发展,相信随着临床医学、生物医学工程、材料学、电子学和机械加工的进步,更多心衰外科治疗装置会给终末期心衰患者带来福音。